Systémová mastocytóza

Definice

Systémová mastocytóza je tzv. myeloproliferativí choroba, která vychází z mastocytů, tedy tkáňových makrofágů. Onemocnění vzniká patologickou kumulací těchto buněk v různých orgánech, velmi často v kůži.

Patogeneze

Mastocyty mají původ v CD34+/KIT+ krvetvorných buňkách kostní dřeně. Progenitory mastocytů nesou znaky CD13 a CD34 a lze je zjistit nejen v kostní dřeni, ale i periferní krvi. Nejdůležitějším faktorem, který řídí růst a diferenciaci mastocytů, je faktor kmenových buněk (stem cell factor, SCF, c-kit ligand). Mastocyty se liší od jiných myeloidních buněk skladbou svých povrchových antigenů (CD antigeny, receptor pro IgE s vysokou afinitou k této protilátce), mediátory, které produkují (viz níže), i dlouhou dobou, po kterou v těle přežívají – několik měsíců až let. Expresi různých CD antigenů na normálních a maligních mastocytech a na dalších krevních buňkách ukazuje obr. 1.

Obr. 1. Exprese antigenů na normálních a patologických mastocytech a dalších krevních buňkách. Zpracováno podle: Valent a kol., 2003.

Obr. 2. Urticaria pigmentosa u pacientky s indolentní systémovou mastocytózou.

Obr. 3. Urticaria pigmentosa u pacientky s agresivní systémovou mastocytózou, hepatomegalií a ascitem.

Obr. 4. Mastocyty v kostní dřeni. Velký denzní agregát více než 15 mastocytů. Přes 25 % mastocytů má patologickou moroflogii - atypické, vřetenité i nezralé formy. Barveno PAS, zvětšení 400x.

Obr. 5. Atypické mastocyty v kostní dřeni. Barveno kresylovou violetí ke znázornění charakteristických granulí v cytoplazmě patologických mastocytů. Zvětšení 400x.

Klonální podstata nemoci byla potvrzena roku 1995, kdy byla zjištěna asociace mutace Asp-816-Val (D816V) genu označovaného KIT pro receptor c-kit (substituce aspartát/valin v kodonu 816). Tato mutace se vyskytuje téměř výhradně jen u systémové mastocytózy a ne u jiných myeloidních malignit. U pacientů s indolentní systémovou mastocytózou lze tuto mutaci najít pouze v mastocytech, zatímco u agresivních mastocytóz i v dalších hematopoetických liniích. Mutaci KIT má většina dospělých nemocných se systémovou mastocytózou.

Jak už bylo zmíněno, patologické mastocyty u nemocných se systémovou mastocytózou uvolňují řadu látek: histamin, heparin, tumor nekrotizující faktor α (TNFα), vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), leukotrieny (LTC4) a další. Tyto biologicky aktivní látky jsou zodpovědné za některé klinické příznaky nemoci (viz níže).

Epidemiologie

Systémová mastocytóza je onemocnění vzácné, jeho přesná incidence není známa. Je pravděpodobné, že onemocnění zůstává u mnoha nemocných nediagnostikováno. Nemoc se může vyskytnout v každém věku, častěji ale po 20 roku života. Poměr mužů a žen s touto nemocí se pohybuje od 1:1 do 1:3.

Příznaky

Příznaky systémové mastocytózy jsou velmi různorodé. Bývají způsobeny jednak látkami, které se z patologických mastocytů uvolňují, a jednak postižením orgánů, které je způsobeno jejich infiltrací maligními buňkami.

Pacienti trpí velmi často kožními příznaky typu urticaria pigmentosa (obr. 2 a 3), osteoporózou (řídnutím kostí) a postižením jaterních funkcí. Kožní příznaky mohou trvat roky, aniž by byly správně diagnostikovány jako projev systémové mastocytózy! Je také zajímavé, že tento příznak provází většinou indolentní formy mastocytózy a je méně častý u agresivních forem nemoci. Kožní postižení má asi 80 % nemocných se systémovou mastocytózou. U agresivních forem systémové mastocytózy může být přítomno postižení kterékoliv tkáně a orgánu. Častá je hmatná slezina, játra nebo mízní uzliny. Bývá také zjišťován úbytek krevních buněk v krvi způsobený infiltrací kostní dřeně.

Kromě těchto příznaků mají nemocní i řadu příznaků systémových, které jsou způsobeny biologicky aktivními látkami, jež se z mastocytů uvolňují: bolesti hlavy, otoky, průjmy, časté močení, svědění kůže, ataky zarudnutí kůže, náhlé poklesy nebo zvyšování krevního tlaku, horečka, nevolnost, hubnutí, deprese.

Diagnostika

Ke stanovení diagnózy systémové mastocytózy je zapotřebí provedení histologického, hematologického a biochemického vyšetření, případně i další vyšetření zobrazovacími metodami.

K specializovanému vyšetření patří histologické vyšetření kožních lézí, denzitometické vyšetření kostí, vyšetření kostní dřeně trepanobiopsií a vyšetření periferní krve. Histolog v kostní dřeni vidívá shluky masocytů. Molekulárně biologické vyšetření často v buňkách kostní dřeně (nebo jiné postižené tkáně) prokazuje bodovou mutaci KIT genu (D816V). Molekulárně genetické vyšetření periferní krve nebývá zejména u pacientů s ISM přínosné.

Velkým kritériem pro stanovení diagnózy systémové mastocytózy je nález více jak 3 denzních infiltrátů mastocytů v biopsii kostní dřeně (viz níže). Malými kritérii jsou: 1) nález více jak 25 % mastocytů v kostní dřeni, 2) průkaz mutace KIT (D816V), 3) exprese znaků CD2 a/nebo CD25 na mastocytech a 4) zvýšená hladina sérové tryptázy. Diagnóza systémové mastocytózy je splněna, když u nemocného zjišťujeme jedno velké a jedno malé kritérium, nebo tři malá kritéria.

Hladina sérové tryptázy je většinou normální (pod 20 ng/ml) u pacientů s izolovanou kožní mastocytózou, zatímco u pacientů se systémovou mastocytózou bývá až na výjimky zvýšená.

Histopatologické nálezy u systémové mastocytózy

Velkým kritériem pro stanovení diagnózy systémové mastocytózy je nález více jak 3 denzních infiltrátů mastocytů v biopsii kostní dřeně. Takovýto infiltrát je agregátem více jak 15 atypických mastocytů a lze ho najít v kostní dřeni nebo v jiné tkáni či orgánu (viz obr. 4).

K průkazu mastocytů používají histopatologové různá speciální barvení. Nejčastěji používané je imunohistochemické značení protilátkou proti tryptáze mastocytů. Z histochemických metod lze užít k identifikaci cytoplazmatických granulí metachromatická barvení (toluidinová modř nebo barvení podle Giemsy) či názorné barvení kresylovou violetí (obr. 5).

Léčba

Léčbu pacientů se systémovou mastocytózou lze rozdělit na léčbu systémových příznaků, lokální léčbu kožních příznaků a cílenou terapii proti proliferaci maligních mastocytů.

Terapie systémových příznaků

V léčbě systémových (mediátory uvolněnými z patologických buněk způsobených) příznaků se uplatňují antihistaminika (antagonisté H1 i H2 receptorů). Antihistaminika je nutné podávat u pacientů se symptomy dlouhodobě. V případě, že antihistaminika efekt nemají, je zapotřebí nasadit kortikoidy. V léčbě zažívacích potíží provázejících systémovou mastocytózu se osvědčil omeprazol či další inhibitory protonové pumpy a také kromoglykát sodný. U pacientů, u nichž došlo k rozvoji anafylaktické reakce je zapotřebí intenzivní léčba tohoto stavu vysokými dávkami kortikoidů a katecholaminů. Analgetika jsou indikována v léčbě bolestivých zejména kostních lézí. V terapii osteopenie a osteoporózy jsou indikovány bisfosfonáty, kalcium a vitamín D.

Lokální terapie kožních příznaků

U dětí lze pozorovat velmi často spontánní regresi kožních lézí. U dospělých je to ale jev zřídkavý (méně než 10 % dospělých).

Symptomaticky se široce používají steroidní externa a emoliencia, dále lokálně aplikované inhibitory kalcienurinu. Osvědčuje se také fototerapie, resp. PUVA (fotochemoterapie) na principu kombinace UVA záření se syntetickými psoraleny, především 8-methoxypsoralenem celkově podávaným. Dobré výsledky přináší také metoda UVA I se zářením v oblasti 340–400 nm o vysoké energii. U teleangiectasia macularis perstans lze použít  lasery.

Cílená terapie proti proliferaci maligních mastocytů

Tato terapie je indikována u nemocných u všech pacientů s agresivními formami systémové mastocytózy a u pacientů s indolentní systémovou mastocytózou, kteří mají systémové symptomy onemocnění.

Interferon alfa je lékem, který u nemocných potlačuje systémové příznaky choroby. Aplikuje se většinou v dávce 3 miliony jednotek podkožní injekcí 3x týdně. Dávky však mohou být i mnohem vyšší. Není vhodný pro nemocné s agresivní systémovou mastocytózou a mastocytární leukemií, u nichž má maximálně jen přechodný efekt.

Imatinib, tyrozinkinázový inhibitor, je účinný především u pacientů se systémovou mastocytózou, kteří nemají mutaci KIT D816V. U těchto nemocných je po podání léku pozorováno až 80 % příznivých léčebných odpovědí (zejména ústup systémových příznaků nemoci). Mutace KIT D816V způsobuje rezistenci na imatinib. Imatinib je dále 100% účinný u nemocných s pozitivním nálezem fúzního genu FIP1L1/ PDGFRα.

Nilotinib, tyrozinkinázový inhibitor, jenž je odvozen od imatinibu, prokázal v pokusech na myším modelu efekt na buňky s mutací KIT D814V, které odpovídají lidské mutaci D816V.

Dasatinib je další z tyrozinkinázových inhibitorů, který má širší spektrum inhibice tyrozinkináz než imatinib. Jeho efekty v monoterapii jsou ale u systémové mastocytózy omezené. Větší úspěšnost léčby tímto lékem lze možná očekávat v kombinaci s chemoterapií (například kladribin).

Masitinib je nový tyrozinkinázový inhibitor, který má selektivně inhibiční efekt na KIT, způsobuje zástavu buněčného cyklu a apoptózu mastocytů. Masitinib na rozdíl od imatinibu inhibuje mastocyty s mutovaným i wild type KIT. Kromě KIT inhibuje i PDGFR, FGF-R3 a FAK (focal adhesion kinase). Studie fáze II s tímto lékem u systémové mastocytózy prokázaly významnou redukci systémových příznaků nemoci u pacientů (zatím nepublikovaná data firmy AB Science, Paříž, Francie).

Chemoterapie a další léčebné možnosti – v léčbě pomalu progredujících systémových mastocytóz může mít efekt aplikace kladribinu (2-chlordeoxy-adenosin; po jeho podání je dosahováno 32–65 % částečných remisí), nebo cyklosporinu A. Paliativně lze podávat hydroxyureu. U mladších nemocných s mastocytární leukemií lze užít chemoterapeutické režimy jako u pacientů s akutní myeloidní leukemií a lze u nich uvažovat i o alogenní transplantaci kostní dřeně. Prognóza mastocytární leukemie je však i přes tuto razantní terapii velmi špatná.

Průběh a prognóza

Prognóza onemocnění se liší podle typu systémové mastocytózy. Pacienti s ISM mají medián přežití 198 měsíců, pacienti s ASM 41, pacienti se SM-AHNMD 24 a nemocní s MCL pouhé 2 měsíce.

Závěr

Systémová mastocytóza je raritní myeloproliferativní onemocnění s různým průběhem, na které je ale třeba myslet především v diferenciální diagnostice anafylaktických reakcí, organomegalie, uzlinového syndromu, osteolytických ložisek a samozřejmě urticaria pigmentosa.

Literatura

České a slovenské publikace

  • Amon, U.: Mastocytózy v Dermatológia a venerológia , Ed. Braun-Falco O., Plewig, G., Wolff, H.H., Vydavatel´stvo Osveta, s.r.o., Martin, 2001,  s. 1313 – 1319.
  • Doubek, M., Kozák, T., Vašků, V., Szturz, P., Tichá, M., Křen, L.: Systémová mastocytóza. Vnitřní Lék. 56(suppl. 2): 2S188 - 2S194, 2010
  • Nováková, L., Kučera, P.: Systémová mastocytóza. Transfuze Hematol. dnes 15(1), 2009, s. 31 - 38.
  • Péč, M. (ed): Mastocytózy. Osveta, Martin 2004, 125 s.

Zahraniční publikace

  • Aichberger, K.J., Sperr, W.R., Gleixner, K.V., Kretschmer, A., Valent, P.: Treatment response to cladribine and dasatinib in rapidly progressing aggresive mastocytosis. Eur. J. Clin Invest. 38, 2008, s. 869 – 873.
  • Brockow, K., Scott, L.M., Worobec, A.S. a kol.:  Regression of urticaria pigmentosa in adult patients with systemic mastocytosis: correlation with clinical patterns of disease. Arch Dermatol. 138, 2002, s. 785 - 790.
  • Carter, M.C., Metcalfe, D.D.: Biology of Mast Cells and the Mastocytosis Syndromes in Fitzpatrick´s Dermatology in General Medicine, Ed. Wolff, K., Goldsmith, L.A., Katz, S.I. et al, Mc Graw Hill, 2008, s. 1434 – 1443.
  • European Mastocytosis Support Network. www.masocytosis.eu, navštíveno 20. 7. 2010
  • Lennert, K., Parwaresch, M.R.: Mast cells and mast cell neoplasia: a review. Histopathology 3, 1979, s. 349 – 365.
  • Lim, K-H., Tefferi, A., Laso, T.L. a kol.: Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors. Blood 113, 2009, s. 5727 – 5736.
  • Metcalfe, D.D., Akin, C.: Mastocytosis: molecular mechanisms and clinical disease heterogenity. Leuk. Res. 25, 2001, s. 577 – 582.
  • Pardanani, A., Elliott, M., Reeder, T. a kol.: Imatinib for systemic mast cell disease. Lancet 362, 2003, s. 535 – 536.
  • Pardanani, A., Kimlinger, T., Reeder, T., Li, C.Y., Tefferi, A.: Bone marrow mast cell immunophenotyping in adults with mast cell disease: a prospective study of 33 patients. Leuk. Res. 28, 2004, s. 777 – 783.
  • Purtill, D., Cooney, J., Sinniah, R. a kol.: Dasatinib therapy for systemic mastocytosis: four cases. Eur. J. Hematol. 80, 2008, s. 456 – 458.
  • Swerdlow, S.H., Campo, E., Hartus, N.L. a kol. (eds.): WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. WHO Press, Ženeva 2008, 440 s.
  • Tharp, M.D.: Mastocytosis in Dermatology, Ed. Bolognia ,J.L., Jorizzo, J.L., Rapini, R.P., Mosby Elsevier, 2009, s. 1845 – 1853.
  • Ustun, C., Reiter, A., Scott, B.L., Nakamura, R., Damaj, G., Kreil, S., Shanley, R., Hogan, W.J., Prales, M.A., Shore, T., Baurmann, H., Stuart, R., Gruhn, B., Doubek, M. a kol. Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for Advanced Systemic Mastocytosis. J. Clin. Oncol. 32(29), 2014, s. 3264-74.
  • Valent, P., Akin, C., Sperr, W. a kol.: Diagnosis and treatment of systemic mastocytosis: state of the art. Br. J. Haematol. 122, 2003, s. 695 – 717.
  • Valent, P., Akin, C., Sperr, W. a kol.: Mastocytosis: pathology, genetics, and current options for therapy. Leuk. Lymphoma 46, 2005, s. 35 – 48.