Schnitzler-syndrom

Obr. 1. Kopřivka s plošně papulózně vyvýšenými, ostře ohraničenými tuhými morfami na kůži končetin a trupu je typickým projevem Schnitzler-syndromu. Všechna ložiska mívají stejnou růžovou až červenou barvu i charakter. Denně se mohou objevovat nové výsevy, které trvají 12–36 hod a potom pomalu samovolně mizí. U některých pacientů vznikají každý den nové kopřivkové pupeny, zatímco u jiných se vyskytují i několik týdnů dlouhé klidové pauzy. Ve většině popsaných případů však byly patologické kožní erupce přítomny nepřetržitě.

Obr. 2. Histologický preparát z biopsie pomfu na paži ukazující nález neutrofilní urtikariální dermatózy u pacienta se Schnitzler-syndromem (barvení hematoxylin-eozin, zvětšení 100x). Mezi histopatologické znaky neutrofilní dermatózy řadíme perivaskulární a intersticiální neutrofilní infiltráty s intenzivní leukocytoklasií bez přítomnosti vaskulitidy či edému dermis. Kromě Schnitzler-syndromu se s takovým nálezem můžeme setkat např. u Stillovy nemoci vzniklé v dospělosti a u systémového lupusu erythematodu.

Obr. 3. Klasická scintigrafie skeletu u pacienta se Schnitzler-syndromem. Patrná je abnormálně zvýšená aktivita radiofarmaka (technecia pyrofosfátu) v celém hrudním koši (včetně chrupavčitých částí žeber, sterna a klavikul). Nehomogenně vyšší aktivita je rovněž zřetelná v proximálních polovinách obou humerů, v distální třetině levého femuru a v proximální polovině obou tibií. Vysokou kumulaci vykazuje dále postižení kosti křížové a oblasti obou sakroiliakálních skloubení.

Obr. 4. Vyšetření pomocí hybridního zobrazení pozitronovou emisní tomografií (PET) v kombinaci se současně snímanými celotělovými skeny výpočetní tomografie (CT), tzv. PET/CT vyšetření u pacienta se Schnitzler-syndromem prezentovaného na předcházejícím obrázku. CT komponenta (na obrázku vlevo) prokázala hyperostotické postižení klíčních kostí bilaterálně v oblasti zvýšené akumulace radiofarmaka popsané na klasické scintigrafii skeletu.

Obr. 5. Schnitzler-syndrom je rovněž součástí diferenciální diagnostiky lymfadenopatie, patologicky změněných mízních uzlin. Obrázky z CT vyšetření ukazují zvětšené lymfatické uzliny v oblasti axil (dvojice horních šipek), třísel (dvojice šipek uprostřed) a parailicky (dolní šipka). V těchto případech je často histologická verifikace indikována.

Obr. 6. Průkaz monoklonálního imunoglobulinu typu M nebo G je podmínkou pro stanovení diagnózy Schnitzler-syndromu. O přítomnosti paraproteinu se můžeme přesvědčit ze séra nebo moči vyšetřením označovaným jako elektroforéza. U většiny nemocných bývá nalézán IgM typu kappa. Jeho koncentrace se mezi jednotlivými případy onemocnění liší. Jak dokládá přiložený obrázek, u tohoto pacienta přesáhla hladina v séru hodnotu 17 g/l.

Obr. 7. V současnosti platná štrasburská diagnostická kritéria vycházejí z původních Lipskerových kritérií a dále je upřesňují. Pro stanovení diagnózy Schnitzler-syndromu však nestačí pouhá přítomnost uvedených znaků, nutná je především pečlivá diferenciální diagnostika a vyloučení několika dalších podobných chorobných stavů (např. kryoglobulinémii, hypokomplementemickou urtikariální vaskulitidu, hyper-IgD syndrom, Stillovu nemoc v dospělosti, získaný deficit C1 inhibitoru).

Obr. 8. Tento jednoduchý algoritmus ukazuje krok po kroku cestu k určení správné diagnózy u pacienta se Schnitzler-syndromem. Důležité je nejen provedení nezbytných vyšetření, ale i jejich náležité načasování a patřičná interpretace výsledků. Stále totiž platí, že vzácná onemocnění lze diagnostikovat, budeme-li na ně pamatovat a indikujeme-li včas nezbytná klinická a paraklinická vyšetření, Schnitzler-syndrom v tomto není výjimkou.

Obr. 9. Anakinra vedla u uvedeného pacienta k úplnému ústupu kopřivkových projevů již po první aplikaci léku (na obrázku vpravo). Po několika hodinách od zahájení pravidelné každodenní podkožní aplikace anakinry začal pacient pozorovat úlevu a odeznění bolestí. Paralelně s klinickou léčebnou odpovědí bylo možné pozorovat postupnou normalizaci zánětlivých markerů v krvi. Léčba anakinrou je však dlouhodobá, po přerušení léčby dochází velmi rychle návratu původních obtíží v plné síle.

Obr. 10. Ústup prozánětlivého stavu organizmu vyjádřeného hodnotou CRP je důležitým projevem léčebného účinku anakinry. Tento graf demonstruje postupný pokles CRP u třech pacientů se Schnitzler-syndromem. Podobné křivky bychom mohli získat pro další zánětlivé parametry, např. pro sedimentaci erytrocytů, ale i některé sérové cytokiny, např. interleukin-6.

Definice a klasifikace

Schnitzler-syndrom je velmi vzácné multisystémové onemocnění s nejasnou patogenezí. Příznačná je přítomnost monoklonálního imunoglobulinu a chronických kopřivkovitých projevů. U klasického Schnitzler-syndromu je nalézán monoklonální imunoglobulin typu M (IgM), u variantního typu pak imunoglobulin typu G (IgG). Jiná klasifikace dosud používaná není, i když se podle nejnovějších informací zdá, že kromě převažující skupiny nemocných velmi dobře odpovídajících na léčbu preparáty namířenými proti interleukinu-1 (viz dále), existuje minoritní okruh pacientů, kteří jsou vůči těmto lékům rezistentní a účinná je až terapeutická blokáda interleukinu-6.

Epidemiologie

Jedná se o jedno z nejvzácnějších zde prezentovaných onemocnění. Od roku 1972, kdy byl poprvé popsán charakteristický soubor příznaků, se ve světové literatuře objevily, dominantně formou kazuistik, zprávy asi o 200 případech. V České republice žije podle neoficiálních zpráv v současné době 7 pacientů. Jedná se však o chorobu poměrně často nesprávně či opožděně diagnostikovanou, lze tedy předpokládat, že skutečný počet nemocných bude vyšší.

Etiologie a patogeneze

Přesná etiopatogeneze onemocnění není dosud zcela objasněna. Dle jedné hypotézy spouštějí depozita monoklonálního imunoglobulinu v dermálně-epidermálním spojení lokální zánětlivou reakci, která vede k výsevu kopřivkových morf na kůži. Rovněž byla v patogenezi opakovaně prokázána klíčová role interleukinu-1, hlavního prozánětlivého cytokinu. Nadměrná sekrece interleukinu-1 totiž zřejmě odpovídá za typické příznaky Schnitzler-syndromu včetně horečnatých stavů a bolestí pohybového aparátu. Význam interleukinu-1 byl dále podpořen vynikajícími léčebnými výsledky anakinry, receptorového antagonisty interleukinu-1.

U pacientů se Schnitzler-syndromem je dále nalézána zvýšená plazmatická koncentrace interleukinu-6 , který hraje významnou roli při proliferaci plazmocytů a je rovněž spojován s chronicky zvýšenou hodnotou C-reaktivního proteinu (CRP) a s anémií chronických chorob.

Klinické příznaky

Kožní změny charakteru chronicko-recidivující kopřivky jsou popisovány jako erytematózní makulopapulózní ložiska až splývající geografické plochy velikosti od 0,5 až po více než 10 cm v průměru. K výsevu nových morf může dojít v souvislosti s konzumací alkoholu, kořeněných jídel, po tělesném vypětí nebo jiném stresu, ale i bez zjevné příčiny. Svědění není vždy doprovodným příznakem (obr. 1 a 2).

Epizody zvýšené tělesné teploty jsou dalším z typických projevů Schnitzler syndromu, u některých pacientů může teplota dosáhnout až 40 °C. Muskuloskeletální postižení se vyskytuje asi u 80 % nemocných.  Bolesti kostí, nejčastěji v oblasti pánve a holenních kostí, jsou pak popisovány u 60 % nemocných a často k nim přistupují ještě bolesti kloubů (kyčle, kolena, zápěstí, lokte), někdy i myalgie.

Nálezy na zobrazovacích modalitách

Zobrazovací modality nacházejí své největší uplatnění v rámci diferenciální diagnostiky, neboť příznaky Schnitzler-syndromu jsou společné pro různá zánětlivá a nádorová onemocnění. U pacientů s prokázaným Schnitzler-syndromem mají radiologická a scintigrafická vyšetření význam pro zachycení změn kostní denzity ve smyslu smíšených osteolyticko-osteosklerotických nebo hyperostotických ložisek a dále pro znázornění případných zvětšených mízních uzlin asi u poloviny a u hepatosplenomegálie asi u třetiny pacientů (obr. 3–5).

Laboratorní nálezy

Přítomnost monoklonálního imunoglobulinu třídy M či G se zdá být pro stanovení diagnózy Schnitzler-syndromu nezbytná. Jeho koncentrace bývá obvykle při stanovení diagnózy nízká (pod 10 g/l) a zůstává stabilní nebo se pozvolna v průběhu času zvyšuje. Prozánětlivý stav organizmu, přítomný u většiny pacientů se Schnitzler-syndromem, je vyjádřen zvýšenou hodnotou sedimentace erytrocytů, CRP a leukocytózou s neutrofilií. Trombocytóza a anémie chronických chorob jsou popisovány u 10 % nemocných (obr. 6).

Diagnostika

Diagnostická kritéria, navržená v roce 2001 Lipskerem se spolupracovníky, byla v roce 2013 panelem předních světových expertů revidována a nahrazena novými štrasburskými kritériemi. Diagnózu stanovuje klinický lékař, nikoliv patolog (obr. 7 a 8).

Léčba

Lékem volby pro většinu pacientů se Schnitzler-syndromem jsou preparáty cíleně blokující funkci interleukinu-1. Nejčastěji používaným lékem je anakinra, receptorový antagonista interleukinu-1, podobné účinky vykazuje i rilonacept či kanakinumab. U minoritní skupiny pacientů, která neodpovídá uspokojivě na inhibitory interleukinu-1 byl s úspěchem vyzkoušen tocilizumab, receptorový antagonista interleukinu-6 (obr. 9 a 10).

Sledování pacientů a prognóza

Někteří autoři pohlížejí na Schnitzler-syndrom jako na premaligní stav, a to s ohledem na jeho možný přechod do lymfoproliferativního onemocnění. Riziko transformace se odhaduje asi na 19 % a dochází k ní nejdříve po 10–20 letech od prvních příznaků nemoci. Z hlediska mortality je však průběh příznivý, 91% nemocných žije déle než 15 let. Další potenciálně závažné komplikace zahrnují těžký průběh anémie chronických chorob a rozvoj sekundární amyloidózy, jejíž výskyt je při účinné léčbě ojedinělý.

Literatura

  • Adam Z, Krejčí M, Pour L, Neubauer J, Prášek J, Hájek R. Schnitzlerův syndrom - popis čtrnáctiletého průběhu nemoci a přehled informací o této nemoci. Vnitř Lék. 2008; 54: 1140-1153.
  • Szturz P, Adam Z, Klabusay M, Fojtík Z, Kadaňka Z, Stehlíková O, Chovancová J, Kalvodová L, Čorbová D, Starý K, Neubauer J, Prášek J, Koukalová R, Řehák Z, Hájek R, Mayer J. Schnitzler-syndrom: popis případu, zkušenosti s léčbou glukokortikoidy a preparátem anakinra (Kineret™) a sledování cytokinové odpovědi organizmu. Vnitř Lék. 2011; 57: 97-112.
  • Szturz P, Adam Z, Šedivá A, Fojtík Z, Čorbová D, Neubauer J, Prášek J, Hájek R, Mayer J. Schnitzler-syndrom: diagnostika a léčba. Klin Onkol. 2011; 24: 271-277.
  • Szturz P, Štork J, Čermáková Z, Gottwaldová J, Šedivá A, Adam Z, Fojtík Z, Steyerová P, Vokáčová A, Koukalová R, Řehák Z, Mayer J. Schnitzler-syndrom – paradigma multidisciplinárního přístupu u velmi vzácné diagnózy. Postgrad Med. 2014; 16: 74-80.
  • Szturz P, Šedivá A, Žurek M, Adam Z, Štork J, Čermáková Z, Steyerová P, Vokáčová A, Hrbek J, Sýkora M, Špička I, Mechl Z, Mayer J. Léčba anakinrou u Schnitzler-syndromu – výsledky první retrospektivní multicentrické studie šesti pacientů z České republiky. Klin Onkol 2014; 27: 111–126.