Histiocytóza z Langerhansových buněk

Obr. 1. Infiltrace kůže buňkami Langerhansovy histiocytózy dominuje u dospělých v oblasti mediánní roviny a často postihuje intertriginózní oblasti jako třísla, pupek, vulvu či perianální krajinu, popsány jsou také případy postižení nehtů. Makroskopický obraz však není typický, kožní projevy se mohou podobat folikulitidě či seboroickému ekzému. Bez histologického vyšetření kůže nejsme schopni rozpoznat, že se jedná o histiocytární onemocnění.

Obr. 2. Postižení skeletu představuje nejčastější forma postižení histiocytózou z Langerhansových buněk. Nejčastěji je uváděno osteolytické postižení kalvy, následuje postižení žeber, s menší frekvencí bývají postiženy další části skeletu. Solitární ložisko, jak je znázorněno na obrázku, označujeme historickým termínem eozinofilní kostní granulom.

Obr. 3. Postižení dýchacího ústrojí je častější u dospělých než u dětí. Postihuje zejména kuřáky. Pacienti přicházejí s anamnestickým údajem dušnosti či bolesti na hrudníku, neproduktivním kašlem, někdy udávají teploty a úbytek hmotnosti. Radiografický nález je tvořen cystami a intersticiálními nodulárními opacitami. Při progresi onemocnění splývají tlustostěnné cysty v konglomeráty, jak je patrné na této sérii CT vyšetření.

Obr. 4. Prostý RTG snímek hrudníku na obrázku dokumentuje pravostranný pneumothorax jako následek postižení plic Langerhansovou histiocytózou (šipka ukazuje okraj kolabované plíce). Diagnózu lze stanovit pomocí plicní biopsie nebo bronchoalveolární laváže, pokud je k dispozici barvení na CD1a pozitivní makrofágy (ne každé pracoviště patologie však toto vyšetření provádí).

Obr. 5. Pacientka, narozená v roce 1955, s multisystémovou formou byla přijata v červnu 2010 do nemocnice s horečkami a dušností pro podezření na pneumonii. Konvenční radiografie (1) neukázala patologický nález na rozdíl od CT vyšetření s vysokým rozlišením (3,4), kde byly kromě hypostatické pneumonie rovněž popsány difúzně rozložené malé cysty v obou plicních křídlech připomínající emfyzém. Nález byl vizualizován rovněž pomocí CT 3D rekonstrukce (2). Cystické postižení plic jako projev histiocytózy z Langerhansových buněk bylo tedy u této pacientky náhodným nálezem.

Obr. 6. Osteolytické defekty v kyčelních kostech lze zobrazit rovněž při vyšetření MR. Jsou hypersignální (tj. světlá) ve vážené sekvenci T1, STIR i T2, což však neodpovídá typickému nálezu lytického ložiska, které je v T1 vážené sekvenci hyposignální (tj. tmavé). Tento nález se u kostních lézí Langerhansovy histiocytózy vyskytuje výjimečně, eozinofilní granulomy jsou totiž v T1 vážené sekvenci většinou hyposignální.

Obr. 7. Princip nové metody pro stanovení difúzní aktivity onemocnění v plicním parenchymu u pacientů s histiocytózou z Langerhansových buněk na základě měření indexu SUVmaxPulmo/SUVmaxHepar. Metabolická aktivita se měří v plicích v oblasti zájmu, kterým byl s ohledem na anatomické vztahy a známé charakteristiky postižení plicní formou histiocytózy zvolen tvar koule o průměru 6–8 cm v pravém horním a středním plicním poli. Ke snížení variability mezi jednotlivými studiemi a pro potřebu porovnávat měření z různých přístrojů byla naměřená difúzní plicní aktivita srovnávána s aktivitou v referenčním jaterním parenchymu.

Obr. 8. Histologické vyšetření exstirpované lymfatické uzliny prokazuje přítomnost znaků typických pro histiocytózu z Langerhansových buněk. Na obrázku vlevo: imunohistochemické barvení s protilátkou proti antigenu CD1a: nádorové buňky vykazují pozitivitu CD1a, což způsobuje hnědé membránové zbarvení (viz detail). Na obrázku vpravo: imunohistochemické barvení s protilátkou proti S100 proteinu: nádorové buňky vykazují rovněž pozitivitu S100 proteinu, což způsobuje hnědé nukleární i cytoplazmatické zbarvení (viz detail).

Obr. 9. PET/CT vyšetření ukazuje mnohočetné postižení organizmu histiocytózou z Langerhansových buněk a demonstruje svoje uplatnění při sledování léčebné odpovědi. Znázorněn je přehled sumovaných obrazů (MIP) rozložení fluorodeoxyglukózy v trupu. Ubývání aktivity a počtu ložisek (šipky) zleva doprava odpovídá snižování aktivity onemocnění při účinné systémové léčbě.

Obr. 10. MR hlavy v T1 vážené sekvenci s aplikací kontrastní látky (nahoře před léčbou kladribinem, dole po této léčbě, vlevo koronární rovina, vpravo sagitální rovina). Před léčbou je patrné kulovité zbytnění stopky hypofýzy při infiltraci buňkami histiocytózy z Langerhansových buněk. Po ukončení terapie potvrzuje MR normalizaci nálezu na hypofýze, u pacienta je však nadále při jinak celkově výborném klinickém stavu nezbytné pokračovat v hormonální substituci.

Definice a klasifikace

Histiocytóza z Langerhansových buněk je vzácné idiopatické onemocnění charakterizované tvorbou infiltrátů s přítomností Langerhansových dendritických buněk a dalších buněčných elementů, typicky eozinofilních leukocytů a lymfocytů.

Onemocnění lze rozdělit do dvou základních skupin: na chorobu postihující jeden orgán a na typ multisystémový napadající dva a více orgánů. U dětských pacientů se vžilo dále členění multisystémového onemocnění dle zasažených orgánů na formu nízkorizikovou  (kůže, kosti, lymfatické uzliny, hypofýza) a vysokorizikovou (plíce, játra, slezina, kostní dřeň). Toto dělení není samoúčelné, ale má význam pro stanovení nejvhodnějšího léčebného postupu.

Epidemiologie

Histiocytózy tvoří asi 1 % všech maligních onemocnění, které vznikají v lymfatických uzlinách.  Světová zdravotnická organizace (World Health Organization, WHO) uvádí incidenci histiocytózy z Langerhansových buněk 5 případů na 1 milion osob s tím, že u dětí se nemoc vyskytuje podstatně častěji. Podle německých autorů se incidence histiocytózy z Langerhansových buněk u dospělých pacientů pohybuje kolem 1–2 případů na 1 milion obyvatel.

Etiologie a patogeneze

U histiocytózy z Langerhansových buněk se dlouho váhalo, zdali se jedná jen o reaktivní stav nejasného původu, anebo o zhoubné nádorové onemocnění. Pro druhou možnost hovořil průkaz klonality Langerhansových buněk v patologických ložiscích, nicméně potvrzení klonality není ještě jednoznačným důkazem maligní etiologie. Na základě nedávného nálezu aktivačních mutací BRAF V600E a MAP2K1 lze však usuzovat, že se skutečně jedná o neoplazii.

Klinické příznaky

U dospělých pacientů dominuje kostní forma nemoci. Podle jedné analýzy bývají v 80 % postiženy kosti, v 60 % kůže, ve 33 % játra, slezina a uzliny, ve 30 % kostní dřeň, ve 25 % plíce, ve 25 % orbita, ve 20 % orodentální a otologická oblast. U dospělých osob je průběh velmi různorodý, někdy se choroba projeví vznikem jen jednoho ložiska, které po léčbě zmizí a již se znovu neobjeví, u jiných nemocných však může mít onemocnění recidivující charakter, kdy neustále přibývají nová ložiska (obr. 1–4).

Nálezy na zobrazovacích modalitách

Zobrazovací vyšetření používané u pacientů s histiocytózou z Langerhansových buněk zahrnují celou škálu různých radiodiagnostických a scintigrafických modalit. Na našem pracovišti byla vyvinuta a ověřena nová metoda hodnocení difúzní metabolické aktivity plicního parenchymu pomocí hybridního zobrazování pozitronovou emisní tomografií (PET) v kombinaci se současně snímanými celotělovými skeny výpočetní tomografie (CT), tzv. PET/CT vyšetření. U pacientů s plicní formou onemocnění umožňuje tato nová metodika monitorování léčebné odpovědi, sledování pacientů po léčbě a má potenciál i při screeningu plicního postižení u prokázané histiocytózy postihující jiné orgány (obr. 5–7).

Laboratorní nálezy

Výsledky krevních testů závisejí na formě onemocnění. Odlišné budou u histiocytózy postihující jen kosti nebo kůže a u onemocnění napadajícího vnitřní orgány či kostní dřeň. U multisystémových forem můžeme v některých případech prokázat zvýšenou sedimentaci erytrocytů a elevaci dalších zánětlivých parametrů (zejména C-reaktivního proteinu).

Diagnostika

Základním vyšetřením je odběr vzorku tkáně k histopatologickému ověření. V ložiscích bývají přítomny četné Langerhansovy dendritické buňky a další buněčné elementy. K potvrzení diagnózy Langerhansovy histiocytózy je možné použít následující znaky: protein S-100, cytoplazmatická ATP-áza a D-manosidáza, průkaz Birbeckových granulí v cytoplazmě elektronovou mikroskopií (běžně se nepoužívá), přítomnost antigenu CD1a a CD45 s nepravidelnou pozitivitou antigenu CD68 (obr. 8).

Léčba

V případě jednoložiskového kostního postižení můžeme zvolit operační ošetření, exkochleaci, případně s rekonstrukcí spongiózy, a dále jen pacienta sledovat. Na kožní projevy lze aplikovat kortikoidy, léčba však většinou pomůže jen dočasně. V případě závažných kožních projevů se osvědčila aplikace psoralenu a ultrafialového záření (PUVA fotochemoterapie), možná je však i léčba systémová (thalidomid, prednison, vinblastin, etoposid). U multisystémové formy onemocnění se většinou bez systémové léčby neobejdeme. Na našem pracovišti máme dlouholeté výborné zkušenosti s podáním kladribinu (2-chlorodeoxyadenosinu) v rámci první linie. Léčba je účinná a dobře tolerována. U agresivního onemocnění rezistentního na běžné preparáty jsme s úspěchem podali režim založený na lenalidomidu (obr. 9 a 10).

Sledování pacientů a prognóza

Monitorování aktivity Langerhansovy histiocytózy je možné pouze zobrazovacími metodami, což pro dospělého pacienta znamená vyšetření skeletu konvenční radiografií (RTG), scintigrafií a při nejasnostech nákladnějšími modalitami, jako je CT, magnetická rezonance (MR) či PET/CT. Žádný z běžných laboratorních testů nesignalizuje remisi či recidivu onemocnění. U dospělých je prognóza velmi divergentní, někdy se choroba projeví pouze jedním kostním ložiskem a po léčbě se již nevrátí, v jiných případech dochází k opakovaným recidivám.

Literatura

Tuzemské časopisy

  • Szturz P, Adam Z, Řehák Z, Koukalová R, Kodet R, Nebeský T, Neubauer J, Moulis M, Šmardová L, Mayer J. Lymfomu podobný průběh agresivní multisystémové histiocytózy z Langerhansových buněk v dospělosti a přínos PET/CT vyšetření při hodnocení difuzní metabolické aktivity v plicním parenchymu. Vnitř Lék. 2010; 56: 1177-1193.
  • Adam Z, Szturz P, Krejčí M, Pour L, Zahradová L, Řehák Z, Koukalová R, Král Z, Vašků V, Mayer J. Kožní a mimokožní projevy histiocytózy z Langerhansových buněk v obrazech. Čes Dermatoven. 2012; 2: 22-27.
  • Adam Z, Krejčí M, Pour L, Szturz P, Neubauer J, Nebeský T, Řehák Z, Koukalová R, Mayer J, Vorlíček J. Odlišné průběhy recidivující anebo multisystémové formy histiocytózy z Langerhansových buněk u dospělých osob - popis 22 případů z jednoho pracoviště. Vnitř Lék. 2010; 56: 542-556.
  • Szturz P, Adam Z, Nebeský T, Moulis M, Řehák Z, Koukalová R, Prášek J, Fassman A. Histiocytóza z Langerhansových buněk v obrazech. In: Adam Z, Krejčí M, Vorlíček J et al. Obecná Onkologie. Praha: Galén 2011: CD příloha.
  • Szturz P, Adam Z, Řehák Z, Nebeský T. Histiocytóza X. In: Jana Skřičková, Vítězslav Kolek a kol. Základy moderní pneumoonkologie. Praha: Maxdorf 2012: 311-322.

Zahraniční časopisy

  • Szturz P, Adam Z, Rehak Z, Koukalova R, Kren L, Moulis M, Krejcí M, Mayer J. Salvage lenalidomide in four rare oncological diseases. Tumori. 2013; 99: 251e-6e.
  • Adam Z, Szturz P, Vaníček J, Moulis M, Pour L, Krejčí M, Hájek R, Mayer J. Cladribine (2-chlorodeoxyadenosine) in frontline chemotherapy for adult Langerhans cell histiocytosis: A single-center study of seven cases. Acta Oncol. 2013; 52: 994-1001.